Альфредия поникшая (Alfredia cernua)

Новый класс веществ - класс ноотропов

Ноотропы — это препараты, которые улучшают умственные способности и укрепляют здоровье мозга. Они специально разработаны для воздействия на мозг и позволяют обострить внимание и сосредоточенность, улучшить ясность ума и повысить умственную энергию.

Именно поэтому ноотропы так популярны среди студентов, специалистов, геймеров и спортсменов. Повышение умственной работоспособности означает, что вы можете работать дольше и выполнять больше задач, не отвлекаясь и не испытывая умственной усталости.

Ноотропы (от "noos" — мышление, разум; "tropos" — стремление, сродство), по определению Giurgea (1982) — это вещества, способные активировать интегративную деятельность мозга, оказывать стимулирующие влияние на обучение, улучшать память и умственную деятельность, особенно при их нарушении, а также повышать жизнедеятельность мозга и устойчивость организма к воздействию повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, травма, стресс и др.)

В 1972 году в исследовательской лаборатории фирмы UCB (Бельгия), являющейся одной из крупнейших фармацевтических фирм Западной Европы, Giurgea и сотрудники установили, что под влиянием пирацетама облегчаются процессы обучения, улучшается память.

При этом действие пирацетама не сопровождается побочными эффектами, характерными для психостимулирующих средств:
- двигательное и речевое возбуждение,
- истощение функциональных возможностей организма,
- привыкание и пристрастие.

Результаты этих исследований привели к созданию нового класса веществ - класса ноотропов [Giurgea, C. E. The nootropic concerpt and its prospective implication / C. E. Giurgea // Drug Development Research. - 1982. - Vol. 2. - P. 441-446. 175.Haffher, E. On the phylogeny of the subtribe Carduinae (tribe Cardueae, Compositae) / E. Hafrher. - Englera, 2000. - N 21. - P. 1-209.]

Классификация веществ с ноотропным действием

Современная классификация ноотропных препаратов, предложенная Т. А. Ворониной и С. Б. Середениным (2007), основана на представлениях о механизмах действия веществ и учитывает их химическое строение.

1. Ноотропные препараты — активаторы метаболизма мозга и белково-нуклеинового синтеза

1.1. Производные пирролидона (рацетамы): пнрацетам, дипрацетам, ролзирацетам, оксирацетам, этирацетам, фенотропил, анирацетам, прамирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам и др.

1.2. Вещества природного происхождения и близкие к ним: церебролизин, аналоги церебролизина№РЕР-12 и Е021, актовегин, церебрал, липоцеребрин, цереброкурин, кортексин, пиритинол, пиявит, пантогематоген, полидан и др.

2. Ноотропные препараты, реализующие действие через нейромедиаторные системы
2.1. Холинэргические вещества,
2.1.1. Вещества, вызывающие усиление синтеза ацетилхолина и его выброса: холин хлорид, фосфотидилсерин, лецитин, ацетил-Ь-карнитин, МКС-231, ююбеттропит, тиоперамин GT-2016, иодопроксифан, UCL-1390, AQ-0145, 2К9346-бетакарболин, линопирдин (DUP 996) и др.
2.1.2. Ингибиторы ацетилхолинстеразы: физостигмин, такрин, галантамин, донепезил, ривастигмин, амиридин, нейромедин, метрифонат, велнакрина малеат, эртастигмин, зифросинол, минаприн, капроктамин, гаперзин А, фенсерин и др.
2.1.3. Агонисты л*-холинергических рецепторов: оксотреморин, бетанехол, ксаномелин, меламелин, сабкомелин, AF102B, цевимелин, алвамелин, УМ-796, AF151, талсаклидин (WAL2014FU), SCH-57790, SCH-72788 и др.
2.1.4. Агонисты w-холинергических рецепторов: АВТ098, АВТ089, АВТ418, ТС1734, МЕМ3453, Sffi-1553A, SSR180711, GTS21, эпибатид, анабазин и др.

2.2. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глутаминовая кислота, глицин, нооглютил, Д-циклосерин, мемантин, мелацемид, ампалекс, унифнрам, сунифирам, 4-аминопиперидины, димебон, СР101606,ЫР81506идр.

2.3. Вещества, влияющие на систему ГАМК: гаммалон, пантогам, пикамилон, щжотинамид, фенибут, натрия, лития и кальция оксибутират (нейробутал), габапентин, PCALC36, SB737552, NS105 и др.

2.4. Вещества, влияющие на серотонинергическую систему: антагонист 5НТ6 рецепторов SB742457, частичный агонист 5НТ4 рецепторов SL650155, агонисты 5-НТ1А рецепторов - халипроден, 8-OH-DPAT и др., антагонисты 5-НТЗ рецепторов - ондансетрон и мирисетрон.

2.5. Вещества, влияющие на дофамшергическую систему и ингибиторы МАО: пирибедил, сумаринол, ВР897 и АВТ431, NS2330, лазабемид, селегилин, расагилин и др.

2.6. Вещества, влияющие на аденозиновую систему, фосфодиэстеразу:
кофеин, пропентофиллин, ролипрам, МЕМ1414, НТ0712 и др.
2.7. Вещества, влияющие на гистаминовую систему: А349821 и др.
2.8. Вещества, влияющие на каннабиноидную систему.
3. Нейропептиды и их аналоги: АКТГ 1 - 10 и его фрагменты,
соматостатин, вазопрессин, тиролиберин и их аналоги (NC1900, FK960 и др.),
ангиотензин-Н, субстанция Р, эбирагид, семакс, ноопент, нейропептид Y,
холецистокинин-8, ингибиторы пролилэндопептидазы (JTP-4819, S17092, ЗП-
20, ЗП-22 и др.), беглимин и др.
4. Нснростеронды и мелатоннн: 7-р-эстрадиол, эстрадерм, J811, J861,
дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфат (DHEAS), карбеноксолон,
мелатонин.
5. Антиокспданты: мексидол, дибунол, фосфотидилсерин, пиритинол,
меклофеноксат, атеровит, эксифон, цитидиццифосфохолин, тирилазад
месилат, а-токоферол, гинкго билоба и др.
6. Антогонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин, ивалдипин и др.
7. Церебральные вазодшттаторы: винкамин, ницерголин,
винпоцетан, винконат, гидергин, виндебунол, нафтидрофурил и др.
8. Вещества, влияющие на протеинкиназы: этимизол, СЕР 1347,
А8601245идр.
9. Витамины и их аналоги, пищевые добавки, вещества
растительного происхождения: витамины Е, В6, В^, фолаты, тиамин,
лецитин (фосфотидилхолин), фосфотидилсерин, а-липоевая кислота, L-
карнитин, ацетил-Ь-карнитин, гинкго билоба, женьшень, лимонник и др.
10. Вещества, влияющие на нейротрофиновую систему: прямые
(фрагменты NGF92 в р-поворотной конформации, сурамин), и непрямые
(аналоги аденозина) активаторы Тгк рецепторов; вещества, влияющие на
экспрессию и секрецию нейротрофинов (неотрофит, семакс, идебенон,
агонисты и позитивные модуляторы АМРА-рецепторов); модуляторы
нейротрофиновой системы (церебролюин, СЕР-1347, NDD-094).
11. Вещества, влияющие на процесс нейродегенерации при болезни
Альцгеймера: вещества, уменьшающие синтез и влияющие на агрегацию,
деагрегацию и депонирование р-амшюида и производящие «очистку»
амилоидных бляшек, хелатирующие металлы, вещества, уменьшающие
гиперфосфорилирование белка тау и блокаду тау-агрегацина, увеличивающие
уровень шаперонов, противовоспалительные средства, статины и др.
12. Средства для лечения синдрома дефицита внимания с
гиперактивностью (СДВГ) у детей и взрослых: метилфенидат,
амфетамины, атомоксетин, модафинил, фенибут, фенотропил и др.
13. Комбинированные препараты: фезам (пирацетам, циннаризин),
винпотропил (пирацетам, винпоцетин), ороцетам (пирацетам, оротовая
кислота), диапирам (пирацетам, диазепам), нейронал (пирацетам, янтарная
кислота, рибоксин, никотинамид, рибофлавин-мононуклеотид, пиридоксин),
инстенон (гексабидин, этамиван, этафиллин), цитофлавин (янтарная кислота,
рибоксин, никотинамид, рибофлавин-мононуклеотид) и др.

14. Вещества из разных групп: оротовая кислота, метилглюкооротат,
фолиевая кислота, ганглиозиды, глюкокортикоиды, геровитал НЗ,
диметиаминоэтанол (ДМАЭ), СДР-холин (цитохолин) и др. [33, 35, 76].
Механизм действия ноотропных средств связан с направленным
влиянием на кору больших полушарий. Они облегчают передачу нервных
импульсов между полушариями головного мозга, усиливают
контролирующее влияние коры на подкорковые структуры и улучшают
функции нейронов. Этот механизм связан с несколькими аспектами. В
частности, ноотропные средства улучшают биоэнергетику головного мозга.
Они увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы,
интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту
активности аденилатциклазы, что улучшает состояние организма, так как при
старении и нервно-психических заболеваниях наблюдается дефицит энергии
и снижение активности аденилатциклазы в нейронах.

Ноотропы, имеющие структуру ГАМК, оказывают
противогипоксический эффект путем влияния на биохимические реакции
ГАМК-шунта. ГАМК-шунт представляет собой обходной путь между
последовательными метаболитами цикла трикарбоновых кислот — а-
кетоглутаровой и янтарной кислотами. Часть а-кетоглутаровой кислоты
превращается в янтарную не непосредственно, а подвергаясь вначале
восстановительному аминированию в глутаминовую кислоту. Затем
глутамнновая кислота декарбоксилнруется в ГАМК. ГАМК вступает в
реакцию переаминирования с а-кетоглутаратом с образованием
глутаминовой кислоты и янтарного полуальдегида. Последний либо
восстанавливается в ГОМК, либо окисляется в янтарную кислоту. Система
ГОМК-янтарный полуальдегид в условиях дефицита кислорода поставляет
дополнительный фонд окисленного НАД*, участвующего в окислении
лактата в пируват. Это уменьшает токсическое действие лактата на
ферментные системы клеток, нормализует азотистый обмен с устранением
свойственного гипоксии накопления аммиака. Корреляция
противогипоксического и мнемотропного действия ноотропов отсутствует.

Ноотропные средства повышают синтез и выделение неиромедиаторов.
Блокируя калиевые каналы, они облегчают деполяризацию мембран, что
влияет на освобождение неиромедиаторов, активируют синтез, освобождение
и оборот дофамина, норадреналина, ацетилхолина, ингибируют МАО,
увеличивают образование р-адренорецепторов, холинорецепторов и
нейрональный захват холина. Ацетилхолин необходим для процессов
запоминания. Серотонин ускоряет обучение и удлиняет сохранение навыков,
если в их основе лежит положительное эмоциональное подкрепление.
Норадреналин ускоряет обучение в случаях использования отрицательного
эмоционального подкрепления [33].

При старении и нервно-психотических заболеваниях уменьшается
активность ферментов синтеза медиаторов, нарушается их нейрональный
захват и связывание с рецепторами. В частности, снижается число
дофаминергических нейронов, ослабляется рецепторное связывание
дофамина и ГАМК в оставшихся нейронах, происходит ингибирование
глутаматдекарбоксилазы с подавлением продукции ГАМК. В старости
возрастает количество бензодиазепиновых рецепторов и вследствие этого
усиливается ГАМК-ергическое торможение. Наиболее подвержены
изменениям в связи со старением серотонинергическая, адренергическая и
холинергическая системы. Одна из наиболее тяжелых форм старческой
патологии — болезнь Альцгеймера обусловлена дефектом
ацетилхолинэстеразы. У больных нарушается синтез ацетилхолина и
усиливается его гидролиз, уменьшаются число холинорецепторов и их
способность связывать ацетилхолин. Холинпозитивные свойства ноотропов
позволяют применять их при болезни Альцгеймера наряду с
антихолинэстеразными средствами [35].

Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов способствует
улучшению регенерации нейронов, активирует их геном и повышает синтез
информационных нейропептидов, интенсифицирует обмен
фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина. Показано, что циклогексимид, введенный крысятам на 7-й день постнатального развития, вызывает
расстройства поведения и обучаемости. Введенные с 8-го по 14-й день
ноотропы ликвидируют эти нарушения. Пирацетам стимулирует включение
лейцина в белки мозга, стабилизирует лизосомы нейронов и предотвращает
катаболические процессы в головном мозге при старении [35, 72].
Ноотропные средства улучшают мозговой кровоток и
гемореологические показатели путем расширения мозговых сосудов,
улучшением кровотока в зонах ишемии мозга. Ноотропы препятствуют
развитию отека мозга, блокируют агрегацию тромбоцитов,
тромбообразование, улучшают эластичность эритроцитов и
микроциркуляцию. Никотиновая кислота в составе пикамилона оказывает
прямое сосудорасширяющее и протнвоатеросклеротическое влияние.
Ноотропные средства оказывают антиоксидантный эффект, ингибируя
свободнорадикальное перекисное окисление, защищают от деструкции
фосфолнпиды мембран нейронов, что облегчает фиксации следов памяти.
Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических
заболеваниях, старении и стрессе [25, 72].

Кроме того, ноотропные средства потенцируют мнемотропные
эффекты нейропептидов памяти. Пирацетам, пирролидоновое кольцо,
которого не раскрывается с образованием линейной молекулы ГАМК,
является агонистом рецепторов, воспринимающих сигналы от нейропептидов
памяти (фрагменты АКТГ, вазопрессина, субстанции Р). По химическому
строению пирацетам сходен с циклической формой концевой аминокислоты
нейропеппщов памяти — гшроглутаматом и влияет на рецепторы как
экзогенный лиганд. Вероятно, наибольшее значение для стимулирующего
действия пирацетама на первичную обработку информации, хранение
консолидированного следа и его извлечение имеет активация АМРА-
рецепторов глутаминовой кислоты (квисквалатные рецепторы).
Одновременно пирацетам блокирует рецепторы пролина — концевой
аминокислоты нейромедиаторов, нарушающих мнестические функции (пирацетам отличается от пролина отсутствием карбоксила). Таким образом,
можно говорить о существовании специфических «ноотропных» рецепторов головного мозга [25,34, 72,130].

По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других
психотропных препаратов. Они не оказывают выраженного
психосттгулирующего или седагивного действия, не вызывают
специфических изменений биоэлектрической активности мозга.
Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу
возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации
между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и
кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии [33, 35].
Спектр показаний для клинического применения ноотропных
препаратов очень широк. Согласно международной классификации МКБ-10
ноотропные препараты применяют при болезнях класса V «Психические
расстройства и расстройства поведения». Они используются при старении
организма; психоорганических синдромах нейродегенеративного или
сосудистого генеза (сениальные деменции, в том числе болезнь
Альцгеймера); при острых и хронических нарущениях мозгового
кровообращения, в том числе при инсультах и энцефалопатиях; после
черепно-мозговых травм, нейроинфекций, интоксикаций; при остром и
хроническом утомлении, синдроме хронической усталости, при стрессе,
болевых синдромах; при заболеваниях, вызванных длительным приемом
алкоголя и наркотиков, терапией анксиолитиками, антипсихотическими
средствами и другими депрессантами ЦНС; при астеническом, астено-
депрессивном и депрессивном синдромах, невротических расстройствах,
вегетососудистой дистонии, головокружении; для профилактики укачиваний.
В педиатрии ноотропные препараты используют при цереброастенических,
энцефалопатических нарушениях, расстройствах памяти, при задержке
психического и речевого развития, умственной отсталости, при последствиях
перинагального поражения ЦНС, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Здоровыми людьми ноотропные препараты
используются для повышения умственной работоспособности, концентрации
внимания, улучшения продуктивности работы, организованности,
способности к планированию и принятию решений, увеличению скорости
извлечения памятного следа и объема памяти и т.д. Кроме того, ноотропные
препараты применяются в качестве недопинговых средств в различных видах
спорта [30, 32, 34, 42, 46, 93, 108,119, 124, 129, 143, 155,164].
Таким образом, ноотропные средства обращены к разуму, угасающему
либо в связи с патологическими процессами, либо в результате стресса,
вызванного физическими, химическими, биологическими и социальными
факторами [1, 24,26, 47, 80, 89, 96, 113, 130].

Особенностью применения ноотропных средств является длительность
их приема. Только при достаточно продолжительном курсовом применении
ноотропы оказывают лечебное действие [1, 130].

Побочные эффекты и противопоказания для приема ноотропных
средств могут быть связаны как с индивидуальной непереносимостью, так и
особенностями самих препаратов. Например, пирацетам (ноотропил) может
вызвать появление беспокойства, нарушение сна, обострение коронарной
недостаточности. Он противопоказан при почечной недостаточности. При
применении аминалона (гаммалон, ганеврин) возможно ощущение жара,
диспепсия. Фенибут в первые дни приема может вызвать появление
сонливости, а пантогам способен вызвать аллергические реакции. Пиридитол
(ниритинол, энербол, энцефабол, энцефорт) вызывает головную боль,
тошноту, бессошщу, раздражительность, нарушение сна. Ацефен (аналукс)
может вызвать обострение страха и тревоги. Оксибрал (винкамин)
противопоказан при опухоли мозга [72, 131].

Новые направления поиска ноотропных средств

Пирролидоновые ноотропные препараты — основной класс ноотропов
(пирацетам и его рацетамы) обладают поликомпонентным механизмом
действия, оказывая влияние на все основные системы, вовлекаемые в процессы памяти, что обусловливает их выраженное действие на
мнестические функции. Вместе с тем, они обладают целым рядом побочных
проявлений, не всегда эффективны, не оказывают быстрого действия и для
достижения лечебного эффекта требуется, как правило, их длительное использование [35].

Созданные современные пирролидоновые ноотропные препараты
нового типа (унифирам, нефирацетам, фенотропил, ноопент и др.)
способствуют улучшению процессов обучения и памяти, обладают
противогишжсическим действием, улучшают мозговое кровообращение,
микроциркуляцию, положительно влияют на гемореологические свойства
крови. Усиление метаболизма мозга под влияние данных препаратов
обеспечивается за счет увеличения кругооборота АТФ, усиления синтеза и
метаболизма фосфолипидов. Установлено, что отечественный препарат
фенотропил обладает, наряду с ноотропным действием, выраженным
нейропротекторным эффектом, т.е. способен предупреждать и останавливать
гибель нервных клеток при развивающемся нейродегенеративном процессе [33].

Кроме того, препараты тгрролидоного ряда входят в состав
комбинированных лекарственных средств, в структуре которых сочетается
ноотропная и вазоактивная субстанция. Вазоактшшые средства, уменьшая
сопротивление церебральных сосудов, вызывают увеличение как суммарного
полушарного, так и регионарного кровотока. Это способствует лучшей
оксигенации головного мозга, нормализации метаболических процессов и
улучшению состояния больных. Большое значение при использовании
вазоактивных средств имеет правильный выбор препарата. Так, данные
препараты (особенно в больших дозах) наряду с расширением мозговых
сосудов могут значительно уменьшить общее периферическое
сопротивление, снизить системное артериальное давление, что в условиях
хронической недостаточности мозгового кровообращения может привести к
прогрессированию шнемических повреждений мозговой ткани. Поэтому для коррекции церебральных сосудистых расстройств желательно применять
препараты, в терапевтических дозах не влияющие на показатели центральной гемодинамики.

Одним из препаратов, представляющих комбинацию ноотропной и
вазоактивной субстанции, является фезам - препарат, содержащий пирацетам
и циннариз1ш. Сочетание этих компонентов усиливает антигипоксическое
действие, уменьшает тонус гладкой мускулатуры сосудов головного мозга.
Фезам обладает умеренной антиагрегантной активностью, стимулирует
обменные процессы в ЦНС, повышает интегративные способности головного
мозга, улучшает память, облегчает процесс обучения. Данный препарат с
успехом применяется при хронической недостаточности мозгового
кровообращения, обусловленной атеросклерозом сосудов головного мозга
или перенесенным инсультом, травмой головного мозга, алкогольной или
наркотической интоксикацией, а также при нарушениях памяти,
концентрации внимания и функций вестибулярного аппарата [97].

Поиск веществ с ноотропным действием, оказывающих влияние на холинергическую систему

Процессы памяти тесно связаны с холинергической системой. Дефицит
холинергической передачи занимает одну из ключевых позиций в
нейропатологии сенильной деменции, в том числе болезни Альцгеймера. Для
лечения этих заболеваний широко используются препараты с
холинергическим механизмом действия, которые воздействуют на три уровня:

1) усиление синтеза ацетилхолина;
2) воздействие на рецепторы;
3) ингибирование ацетилхолинэстеразы.

В последние годы исследователей привлекает фактор роста нервов
(ФРН), нейропептид, содержащий 118 аминокислот, рецепторы которого
находятся на холинергических терминалях в коре и гиппокампе и на
холинергических нейронах сомы. Показано, что введение стимуляторов синтеза ФРН - идебенона или пропентофилина внутрь крысам с поражением
переднего мозга ингибирует активность холинацетилтрансферазы и
ацетшххолинтрансферазы и восстанавливает нарушение поведения и
обучения. Введение этих веществ старым животным повышает сниженный
уровень ФРН в коре и гиппокампе мозга крыс.

Интрацеребральное введение ФРН предотвращает гибель
холинергических нейронов, а также восстанавливает нарушение
просгранственной памяти у крыс с травмой переднего мозга. Введение ФРН
в мозг больных болезнью Альцгеймера увеличивает связывание никотина в
коре мозга и усиливает церебральный кровоток, что свидетельствует о
способности ФРН противодействовать холинергическим дефицитам при этом заболевании.

Использование стимуляторов синтеза ФРН является одним из новых
подходов к лечению болезни Альцгеймера, а идебенон и пропентофиллин
можно рассматривать как прототипы для будущих разработок веществ такого типа [32].
Среди производных физостигмина выявлено активное вещество - MF-
201, исследуются и новые ингибиторы холинэстеразы, например, NYK-247
[9-амино-2,3,5,7,8-гексагидро-1Н-циклопента(в)-хинолин] и такрин, которые
обладают высокой избирательной антиамнестической активностью. В
качестве средства, улучшающего память, предложен агонист М-
холинорецепторов - AF — 101 В (цис-2-метилспиро-1,3-октатиолан-5,3-
хинуклидин). Предполагается, что AF — 101 В является перспективным
ноотропом, способным компенсировать дефекты центрального
происхождения холинэргической природы и может рассматриваться как
потенциальный препарат для лечения сенильной деменции.
Одними IB наиболее широко применяемых препаратов обратимых
ингибиторов ацетилхолинэстеразы являются донепезил, ривастигмин и
галантамин, которые препятствуют разрушению ацетилхолина в
синаптической щели [160, 186].

Высокую ноотропную активность, особенно у умственно отсталых
детей и стариков, имеет препарат клерегил (Франция), увеличивающий
содержание холина в мозге и, кроме того, обладающий антиоксидантной активностью [110].

Глиатилин — центральный холиномиметик, содержит 40,5% холина.
Участвуя в синтезе ацетилхолина, положительно воздействует на
нейротрансмиссию. Глицерофосфат, содержащийся в глиатилине, является
предшественником мембранных фосфолипидов и миелина, поэтому препарат
улучшает мембранную пластичность, функцию рецепторов и синаптическую
передачу. Глиатилин обладает отчетливым ноотропным эффектом, улучшая
познавательные функции, внимание, запоминание и воспроизведение
информации. Способствует устранению эмоциональной неустойчивости,
раздражительности, улучшает настроение. Показан в терапии невротических постинсультных состояний [73].

Поиск веществ с ноотропным действием, оказывающих влияние на глутаматергическую систему

Глутаматергическая система играет важную роль в осуществлении высших интегративных функций мозга. метил-О-аспартатный (NMDA)
рецепторный комплекс участвует в базисных механизмах синаптической
пластичности, процессах обучения и памяти, а также эта система вовлекается
в патогенез различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями
процессов памяти. В частности, показано, что у больных, страдающих деменциями, в том числе и болезнью Альцгеймера, нарушается
чувствительность и связывающая способность NMDA рецепторов в мозге, наблюдается атрофия глутаматергических кортикальных нейронов и
ослабление синаптической пластичности. Это говорит о перспективности поиска ноотропных средств, работающих в этой области.

Мемантин — неконкурентный NMDA антагонист способен улучшать память и обучаемость. Мемантин зарегистрирован в Германии в качестве
средства для лечения деменции и является, таким образом, одним из первых препаратов этой группы, разрешенных к медицинскому применению [32,153].
Нооглютил ((^-5-оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота),
созданный в НИИ фармакологии РАМН, обладает выраженным ноотропным действием и значительно превосходит по активности рацетамы.
Он оказывает противогипоксическое действие, улучшает снабжение мозговой
ткани кислородом и предотвращает активацию процессов перекисного окисления липидов при ишемии мозга [26, 32, 33].

Агонисты глицинового сайта.
Глициновый сайт представляет собой структурный участок NMDA рецептора, активация которого лежит в основе
длительной потенциации нейронов гиппокампа, а, следовательно, и усиления синаптической передачи. К препаратам этой группы относят глицин и
милацемид (аналог глицина) и Д-циклосерин, улучшающие память, как в эксперименте, так и у человека.

Глицин — естественный тормозной медиатор нервной системы, действующий как в пределах головного, так и в спинном мозге. Ноотропный эффект препарата сочетается с мягким седативным действием. Глицин обладает некоторой анксиолитической активностью, снижает повышенный мышечный тонус, обладает противосудорожным эффектом. Назначают как дополнительный препарат в терапии ишемии-гипоксии мозга, при лечении неврозов и спастичности.

Соединение CR-2249 - производное глутаминовой кислоты находится
на уровне экспериментальных исследований. Беглимин — производное
беюгидрилглицина обладает высокой ноотропной активностью. Это
соединение было синтезировано в Одесском университете и изучено в НИИ
фармакологии РАМН. Электронная структура беглимина имеет сходство с
пирацетамом, а наличие глицина определяет дополнительные свойства в
спектре действия этого потенциального ноотропного препарата [32].

> Поиск веществ с ноотропным действием, оказывающих влияние на ГАМК-ергическую систему

Нарушение баланса возбуждающей глутаматергической и тормозной
ГАМК-ергической нейромедиаторных систем приводит к различным
расстройствам функций ЦНС, в том числе к нарушению памяти, поэтому
применение ГАМК-ергических препаратов (аминолон, пикамилон, фенибут,
пантогам и др.) показано при различных нарушениях когнитивных функций.
Аминалон и гаммалон — синтетические аналоги ГАМК, повышающие
устойчивость ЦНС к гипоксии и токсическим влияниям, улучшающие
интегративную деятельность мозга, консолидацию памяти, облегчающие
процессы обучения. Препараты чаще используют при хронической
церебрально-сосудистой недостаточности, динамических нарушениях
мозгового кровообращения, последствиях черепно-мозговой травмы,
токсической энцефалопатии с целью активации психической активности больных.
Пикамилон сочетает свойства ГАМК и никотиновой кислоты, которая
имеет большое значение в процессах тканевого дыхания и обладает
вазоактивными свойствами. Оказывает умеренное ноотропное действие,
анксиолитическую активность (мягкий антидепрессант) и положительное
влияние на процессы микроциркулящш не только в головном, но и спинном
мозге. В неврологической практике препарат используют в раннем и позднем
восстановительном периоде лечения ишемической энцефало- и миелопатии,
при последствиях черепно-мозговой травмы, хронической вертебрально-
базилярной недостаточности (в том числе при дисплазиях позвоночных
артерий), астении различного происхождения, нейросенсорной тугоухости, атрофии зрительного нерва.

Пантогам и фенибут обладают отчетливым ноотропным действием,
отличающимся «мягким» психостимулирующим влиянием с одновременно
седативным и даже противосудорожным эффектом (более выражен у
пантогама). У больных, перенесших инсульт, использование этих препаратов
целесообразно при наличии неврозоподобных состояний, гиперкинезов,
болевого синдрома, нарушений цикла «сон-бодрствование», судорожного синдрома.

Препараты янтарной кислоты (когитум и др.) обладают ноотропным
эффектом за счет стимуляции метаболических процессов (янтарная кислота
является субстратом цикла Кребса и непосредственным предшественником
синтеза ГАМК). Используются при состояниях, проявляющихся, прежде
всего, церебральной астенией, при псевдобульбарных нарушениях (уменьшают гиперсаливацию) [73, 79].

Известно, что бегоодиазепины, особенно в высоких дозах, вызывают
нарушение процесса обучения и памяти у животных и человека, а
антагонисты бензодиазепинового и ГАМК-рецепторов способны устранять
эти нарушения. В последнее время показано, что антагонисты ГАМК- и
бензодиазепиновых рецепторов обладают способностью улучшать процессы
обучения и памяти. Круг этих веществ довольно широк и включает вещества
различной химической структуры и механизма действия: бикуллин,
пикротоксин, флумазенил и другие. На основании этих данных делаются попытки изыскания новых веществ среди известных групп антагонистов [32,112].

Поиск веществ с ноотропным действием на основе нейропептидов и их аналогов
Положительное влияние ряда известных нейропептидов (вазопрессин,
соматостатин, тиролиберин, АКТГ и другие) на когнитивные процессы
(память, внимание, концентрацию) обусловило поиск ноотропных средств
среди этих эндогенных регуляторов. Этому в значительной мере
способствовало открытие нового класса пептидов, активно участвующих в
нейрогенезе (так называемых нейротрофических ростовых факторов или
нейротрофинов), расшифровка механизмов программируемой смерти клеток
— апоптоза, а также расширение представлений о природе взаимодействия
нервной и иммунной систем и его месте в генезе некоторых форм церебральной патологии [14].

Другой подход, развиваемый в течение последних 15 лет, может быть
охарактеризован как дизайн олигопептидов с определенным видом
нейротропной активности на основе имитации структуры соответствующего пептидного прототипа [32].

Введение в структуру пептида фрагмента АКТТ-стабилизирующей
группы (пропи-глищш-пролил) позволило создать препарат семакс,
обладающий выраженными ноотропными свойствами и лишенный
гормональной активности. Семакс улучшает память, внимание, повышает
работоспособность, улучшает адаптационные способности организма к
различным стрессовым ситуациям, эффективен при ишемии мозга, обладает
иммунотропной активностью [178]. Кроме того, семакс обладает анальгетической активностью [32,115].

В НИИ фармакологии РАМН на основе анализа структур пирацетама и
эндогенных аминокислот (пироглутаминовой и пролина), также содержащих
пирролидоновый цикл, были синтезированы пептидные аналоги пирацетама
- пироглутамил и ацилпролилдипептиды, из которых наиболее эффективным
оказалось соединение этиловый эфир Ы-фенил-Ь-пролил-глицина (ГВС-111
или ноопент). ГВС-111 в дозах, на 3 порядка меньших, чем пирацетам,
улучшал обучаемость, ослаблял влияние различных повреждающих воздействий на обучаемость и память.

ГВС-111 также оказывает защитное действие при локальной ишемии,
уменьшая вызванный фототромбозом очаг поражения в коре головного мозга
крыс, и восстанавливает когнитивные способности крыс. Показано также,
что ГВС-111 предотвращает накопление диеновых коньюгатов и шиффовых
оснований в мозге и сыворотке крови при иммобилизационном стрессе у
крыс, что указывает на его антиоксидантную активность.

Препараты актовегин и солкосерил содержат пептиды, аминокислоты,
микроэлементы. Ноотропный эффект обусловлен, прежде всего,
трофическим и нейромодуляторным механизмом действия.
Фармакодинамические эффекты актовегина обычно обусловлены именно
входящими в состав низкомолекулярными пептидами. Были доказаны
следующие эффекты препарата: повышение захвата кислорода и усиление
транспорта глюкозы в клетки (последнее описано как инсулиноподобная
активность), повышение утилизации кислорода и глюкозы, стимуляция
синтеза АТФ, улучшение кровоснабжения головного мозга и улучшение
микроциркуляции, оптимизация вигильности и уменьшение концентраций
аммиака и лактата в крови при портальной энцефалопатии и алкогольном
делирии. Эти препараты с успехом применяется при нарушениях
церебрального метаболизма и кровоснабжения, при ожогах и радиологических травмах.

Церебролизин, цитамины — низкомолекулярные пептиды, полученные
из ткани мозга обладают разнонаправленными эффектами в условиях
хронической церебральной ишемии. Они способствуют восстановлению
межнейрональных связей, проявляют стимулирующее действие,
способствуют восстановлению утраченных функций. Церебролизин
улучшает биоэнергетические процессы в мозге, повышает поступление и
утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к улучшению процесса
аэробного гликолиза, оказывает антиоксидантное действие.
Кортексин - отечественный препарат, содержащий пептиды,
аминокислоты, витамины, микроэлементы и др. Обладает мощным
нейротрофическим эффектом. Используется в ургентной неврологии при
патологических состояниях, сопровождающихся отеком головного мозга [20,84,96,100, 127, 163].

Антиоксиданты, мембраностабилнзаторы, стимуляторы синтеза белка

Согласно мембранно-синаптической гипотезе памяти, механизм ее
формирования определяется структурно-фукциональными изменениями в
мембране, которые включают стабилизацию конформационных
синаптических мембранных протеиновых макромолекул, в результате чего
происходит активация синаптической передачи. С другой стороны,
вызываемые свободными радикалами поражения в мембране играют важную
роль в старении и в патогенезе различных заболеваний, в том числе
деменций. На основании этого, вещества, обладающие мембрано-протекторным эффектом, способные противостоять действию свободных
радикалов, рассматриваются как перспективные лечебные средства. К числу
ноотропных препаратов с антиокеидантным механизмом действия относятся:
меклофеноксат, фосфотидилсерин — природный компонент фосфолипидной
мембраны, которые доказали свою эффективность в клинических
исследованиях с применением двойного слепого контроля у больных с
нарушением памяти. Антиоксидантной активностью обладает и ряд других
веществ с ноотропным действием: пиритинол, сабелузол, экстракт женьшеня.
Ноотропной активностью обладает новый применяемый оригинальный
препарат с антиокеидантным механизмом действия — мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат). Наряду с выраженным ноотропным
действием, мексидол оказывает противогипоксическое, анксиолитическое,
антистрессорное, церебропротекторное и противосудорожное действие,
устраняет дефициты функций ЦНС при старении, а также обладает
выраженной способностью потенцировать эффекты известных препаратов [32, 33,45, 75, 86, 99, ПО, 112, 150].